出品 | 搜狐健康
作者 | 周亦川
编辑 | 袁月
近期辉瑞偏头痛鼻喷剂获得美国FDA批准，去年我国首个鼻喷新冠疫苗上市，而激素、止痛药等鼻喷剂已投入应用多年。相对我们熟悉的注射和口服用药，鼻腔给药具有哪些优势和难题？
为什么我们不“吃药”而是“吸药”？
一种药物有什么药效，除了与药物成分本身，还与它的剂型有关。例如，激素局部用药可用于治疗皮炎、痤疮，而口服剂型用于治疗肾病、红斑狼疮，静脉滴注剂型用于急性过敏的抢救，而鼻喷激素用于治疗鼻炎。
图1：鼻腔给药系统
呼吸道是人体与外界接触的主要区域，是细菌病毒的入口，也有药物开发的潜在价值。鼻喷剂最初常用于治疗鼻炎和呼吸道传染病局部症状，后被逐渐开发治疗各类全身疾病，如心血管病、神经系统疾病等，很可能成为阿尔茨海默病治疗的突破口。
图2：鼻腔给药如何进入全身
为什么鼻腔给药可以治疗全身性疾病呢？当我们口服一种药物时，药物有效成分经肠黏膜吸收进入门静脉循环，90%—95%的成分在肝脏内被分解才能吸收，即“首过代谢”。因此，口服药需要很高的剂量，在服药后至少30—60分钟后才能起效。
图3：药物的首过代谢
而鼻喷剂吸入后可直接进入头颈部静脉循环，不经过首过代谢，与口服药相比，可以改善治疗效果，起效更快、药量更少、副作用更少。与静脉注射相比，可以降低针刺风险，更安全且患者满意度更高。
另外，大脑和血液之间存在一层“血脑屏障”，可阻断大多数药物成分进入大脑。我们的鼻腔上部覆盖着神经末梢，向大脑反馈嗅觉信息，这个区域称为嗅粘膜。当药物与嗅粘膜接触时，它们可以迅速沿着神经纤维输送到大脑和脑脊液中，被称为“鼻脑通路”，因此一些止痛药、镇静剂和抗癫痫药物等中枢作用药物起效更快。
哪些疾病可通过鼻腔给药治疗？
首先，鼻腔给药因起效迅速、全身性副作用及中枢副作用少，在局部治疗鼻炎，以及因过敏或感染导致的鼻塞方面具有独特的优势，如鼻用左卡巴斯汀、布地奈德、曲安奈德等等。
鼻腔相对表面积较大，起效快且无首过代谢，有多种全身性药物均可鼻腔给药。如普萘洛尔、硝苯地平和硝酸甘油等心血管药物做成鼻喷剂起效更快，例如鼻喷普萘洛尔可用于心绞痛的治疗。
在中枢应用方面，多种止痛药可通过鼻腔给药。例如，吗啡常用于治疗癌痛患者，但口服易被分解，制成壳聚糖鼻喷剂可将生物利用度提高至80%，布托芬诺、芬太尼等偏头痛、头痛治疗药物，吲哚美辛和酮咯酸等抗炎药，也可制成鼻喷剂。其他如苯二氮卓等癫痫镇静剂鼻腔给药因起效很快，可用于抗癫痫的紧急院前治疗。
部分蛋白质、肽等大分子也可做成鼻喷剂，例如雌激素替代疗法，骨质疏松症、尿崩症的激素疗法等。
由于鼻腔给药可透过血脑屏障，有一些前沿研究正在尝试向脑内递送紫苏醇、甲氨蝶呤等化疗药治疗脑肿瘤；递送瘦素治疗肥胖和睡眠障碍；递送胰岛素改善脑内认知缺陷，预防阿尔茨海默病；向小鼠脑内递送干细胞治疗脑肿瘤和神经退行性疾病，等等。
在抗新冠病毒的研究中，我们考虑到病毒从呼吸道进入人体造成感染，如果吸入疫苗直接在呼吸道黏膜形成局部性的保护力，可想将对来犯的病毒产生更快且更强的免疫反应。将吸入和注射疫苗进行对比，发现前者可诱发更强的免疫屏障，遇到病毒感染后反应更快，减少病毒脱落和传播。例如流感、麻疹吸入疫苗已被证实足够有效。
由此可见，鼻腔给药优势众多，递送制剂的不断改进，给了鼻腔给药应用更多的可能性。据《药物递送与转化研究》介绍，过去的十年内鼻腔给药相关临床研究数大幅增长，相当于静脉给药的18倍。
图4：鼻腔给药临床研究数量大幅增长
鼻腔给药怎么操作？
正确使用鼻喷剂，可以让鼻喷剂达到更好效果，有以下几个小技巧：
1.正确使用鼻喷剂时，药物能够保留在鼻腔而不是流到喉咙里，这样效果才最好。如果鼻腔内有鼻痂或者鼻涕，需要用在用药前清洗鼻腔。
2.打开鼻喷剂盖子，连续振摇瓶子，混匀药液。如果是新开封药剂或者药剂已经超过一周没有使用，需要先在空气中喷药，直到看到药物呈雾状喷出才可以使用。
3.喷药时，头部正常位置或者稍稍低头。喷剂不要朝向鼻中隔（分隔两侧鼻腔的软骨）。喷药物时，轻轻吸气，让药物到达鼻腔更深的部位。如果吸气太重，会让药物到达喉部。流到喉部的药物应该吐出来，因为只有留在鼻腔的药物才能发挥效果。有的人发现用手指堵住另一侧鼻孔可以更好的让药物喷到鼻腔深部。
4.喷完药后尽量不要擤鼻涕，让药物留在鼻腔。
鼻腔给药有哪些副作用？
鼻腔给药安全性除了药物成分本身，还要考虑递送制剂的风险。例如一些用于促进大分子吸收的吸收增强剂可增加黏膜通透性，而一些增加药物作用时间的黏膜粘附剂增加了自身和药物暴露时间，也导致药物安全性下降。
局部用药可增强某些药物局部副作用风险，例如，一些皮质类固醇药物具有血管收缩功能，在缓解鼻炎的同时可能出现鼻出血及罕见的鼻中隔穿孔，而沙丁胺醇和非诺特罗等具有增加鼻血流量的效果。
鼻黏膜调节鼻腔湿度，给吸入的气体增温，还有电生理机制，是人体对环境中有害物质的屏障，鼻腔制剂在起效的同时，也可能对这层黏膜防御机制造成损伤。一些药物可刺激或抑制影响黏膜纤毛清除功能，导致鼻干、刺激、喷嚏、鼻痒、鼻炎充血等一系列副作用，如羟甲唑啉和木甲唑啉，包括许多皮质类固醇和抗组胺药等。
另外，药物制剂中添加的防腐剂在防止微生物污染和降解的同时，也可能带来鼻腔副作用。比如苯扎氯铵，大鼠实验中显示出它可导致鼻黏膜前部出现上皮脱屑、变性、水肿或中性粒细胞浸润等病理表现。
在全身用药应用方面，鼻腔与口服给药副作用与药物本身有关，前者往往会弱一些。但是，如果鼻喷剂应用不当或选择错误，没能顺利通过血脑屏障，也可能发生如癫痫耐药性等副作用。开发基于纳米技术的输送系统，可能减少这种副作用风险，现已证明可用于癫痫、精神病及神经胶质瘤的治疗。
值得关注的是鼻腔给药的呼吸道及肺毒性问题，如感染、肺炎、酸中毒等。例如，Exubera是辉瑞的一款吸入式的胰岛素，可用于非吸烟、无肺病人群的糖尿病治疗，但它存在肺毒性风险，长期使用者肺功能参数下降，有干咳症状；一些吸烟人群甚至出现了肺癌，怀疑是胰岛素吸入后激活某种途径促进癌变。Mannkind Cooperation的胰岛素Afrezza也获得了美国市场批准，也不能排除肺毒性风险。
其他如鼻喷剂中的防腐剂苯扎氯铵被吸入后，也有引起肺部刺激、炎症和肺泡损伤的风险。
目前，鼻腔给药已广泛用于局部及全身疾病治疗，包括治疗鼻炎、镇痛，及儿科癫痫急救等。中枢神经系统疾病是当前鼻腔给药研发的热点，也有越来越多的疫苗考虑这种使用途径。我们需要更多的基础研究讨论鼻腔给药的优势及不良影响，为应对各种各样的疾病提供更快捷高效，更安全的治疗方法。
参考资料：
1. Drug Delivery and Translational
Intranasal drug delivery: opportunities and toxicologic challenges during drug development
https://link.springer.com/article/10.1007/s13346-020-00891-5返回搜狐，查看更多
责任编辑：