ALG-000184，它是ALG-001075的前药，是一种新型泛基因型II类CAM（空衣壳），具有皮摩尔效力，正被美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）开发用来针对慢性乙肝（CHB）治疗的1期临床试验。在AASLD大会上，研究人员带来了使用100毫克和300毫克剂量水平ALG-000184的1期试验最新数据。
乙肝在研新药ALG-000184，1期300毫克剂量，HBsAg下降高达0.78 log
Aligos研究人员认为，当前使用核苷（酸）类似物（NAs）的长期疗法，可以抑制CHB的HBV复制并减少肝脏损伤，但很少能达到功能性治愈，而这才是CHB治疗目标。因此，医学上对提高功能性治愈率的开创性新疗法有很大需求。
ALG-000184是一种研究阶段乙肝候选药物，它除了抑制pgRNA包被（主要作用机制MoA）外，在体外研究中，ALG-000184还被描述为通过调控cccDNA的重新建立和补充来抑制乙肝表面抗原（HBsAg）的产生（第二种MoA）。与抑制HBVDNA和RNA复制（EC50 1.98 nM）相比，在更高的浓度下（EC50 70.0 nM）观察到这种第二MoA机制。依据现有的1期数据，预计ALG-000184剂量≥100毫克时，就可以达到第二MoA所需的暴露量。
最新公布的研究，指ALG-000184-201研究，这是一项随机、双盲、多部分、安慰剂对照1期研究（临床试验编号：NCT04536337），在乙肝e抗原阳性CHB中评估多剂量的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。
基线：HBeAg阳性多为男性，亚洲人，BMI低，基因型B或C，HBVDNA、RNA和HBsAg平均水平高（来自AASLD，下同）
201研究的第1部分和第2部分，在健康受试者中评估了单次和多次口服剂量，且具有良好的剂量依赖性和线性PK耐受性。第2部分正在进行，评估多个队列 (N=10/队列；8个主动者：2个安慰剂[PBO])，目前未接受治疗的e抗原阴性或阳性受试者，每日（QD）口服ALG-000184，为期28天，之后随访8周。
截至目前为止，201研究结果表明，安全性方面：在100毫克与300毫克ALG-000184 QD x 28天，具有良好的耐受性。严重AE（SAE）：在300毫克队列中，出现1名受试者在最后一剂给药后超过8周后因气胸住院，这被认为不太可能与研究药物有关。没有导致提前中止治疗的紧急AE（TEAE）。TEAEs的严重程度一般为轻度（1级）或中度（2级），无剂量反应。有6名受试者，出现ALT升高的≥3级TEAEs。没有关于实验室、心电图、生命体征或体检结果的临床报告。
100毫克和300毫克队列中HBsAg下降的受试者
抗病毒活性-对乙肝表面抗原影响方面：在7个可评估的受试者中，有3个使用300毫克ALG-000184，HBsAg水平的下降幅度为0.23至0.78 log10 IU/ml；在100毫克队列中，有1名高暴露量受试者（相当于300毫克ALG-001075），其HBsAg水平下降了0.5 log10 IU/ml。
4名HBsAg下降的受试者的个体HBVDNA、HBsAg和ALT图谱
抗病毒活性-对HBVDNA和HBVRNA影响方面：在乙肝e抗原阳性受试者中使用100毫克与300毫克的ALG-000184第28天时，HBVDNA/RNA的水平有类似的快速和大幅度下降。HBVDNA平均下降：4.2（100毫克），4.02 log IU/ml（300毫克）。HBVRNA平均下降：3.1（100毫克），2.6 log10 copies/mL（300毫克）。
第1天和第28天血浆ALG-001075的平均值（+SD）
药代动力学方面：血浆ALG-001075暴露量与ALG-000184剂量成比例增加，PK变异性低至中等。在28天内看到最小的积累（~30%）。
HBVDNA和RNA的平均（SEM）与基线的变化
综上所述，研究人员得出结论：在乙肝e抗原阳性受试者中，每日口服100毫克与300毫克的ALG-000184，通常具有良好的耐受性，PK情况良好。在两个剂量水平上，都观察到类似的HBVDNA和RNA水平的快速而深刻的下降！观察到，在第28天内药物暴露剂量为300毫克的受试者中，HBsAg下降高达 0.78 log10 IU/mL，这表明该剂量/暴露水平可能与衣壳组装调节剂（CAM）的第二MoA有关。这一发现支持在更长时间内，评估ALG-000184以进一步表征其降低HBsAg水平的能力。
小番健康结语：这也是一项较为积极的乙肝新药临床开发进展，是有关1期试验评价100毫克、300毫克剂量水平的ALG-000184安全性、药代动力学和抗病毒活性新数据。以上研究进度，截至2022年11月末。返回搜狐，查看更多
责任编辑：